Dentro de cada célula humana, sistemas de reparação microscópicos trabalham constantemente para corrigir material genético danificado. No entanto, por vezes, estes mecanismos celulares saem completamente do controlo. Investigadores da Penn State College of Medicine, em Hershey, Pensilvânia, descobriram que quando as células cancerígenas produzem em excesso uma proteína de reparação específica chamada EXO1, esta deixa de reparar a célula e começa a destruí-la.
Esta autodestruição biológica cria uma vulnerabilidade enorme. De acordo com um estudo de 2026 publicado na revista Nature Communications, este comportamento destrutivo pode permitir aos médicos tratar uma grande variedade de tumores usando medicamentos existentes e altamente eficazes.
A descoberta centra-se em como a proteína EXO1 se comporta quando é produzida em excesso. A equipa de investigação, liderada pelo investigador principal George-Lucian Moldovan, descobriu que quantidades anormalmente elevadas desta proteína causam uma deterioração cromossómica grave. Em vez de restaurar o código genético, a proteína em excesso ataca o ADN recém-sintetizado. Ataca especificamente lacunas de cadeia simples e estruturas de replicação invertidas, desintegrando o material genético.
Para provar que a capacidade de corte ativa da proteína causava o dano, os cientistas criaram uma versão funcionalmente deficiente da EXO1. Quando testaram esta versão modificada em experiências de laboratório com linhas celulares malignas humanas, a destruição parou. Isto confirmou que a função enzimática real da proteína era responsável pelo caos genético.
Alexandra Nusawardhana, autora principal do estudo, explicou as consequências desta quebra celular. "Independentemente do percurso, a superexpressão da EXO1 leva à geração e acumulação de lesões tóxicas no ADN, como quebras de dupla cadeia, o que, em última análise, achamos que torna o tumor mais sensível à quimioterapia e aumenta a morte celular", disse Nusawardhana.
Esta sensibilidade é exatamente o que torna a descoberta tão promissora para os pacientes. Quando as células cancerígenas acumulam estas lesões tóxicas, começam a parecer e a agir de forma notavelmente semelhante a células que possuem uma mutação BRCA. Os genes BRCA são amplamente conhecidos pelo seu papel em cancros hereditários da mama e ovário. No entanto, os tumores com EXO1 elevada exibem estas mesmas fraquezas estruturais, mesmo sem mutações BRCA reais.
Como imitam células com mutação BRCA, estes tumores respondem dramaticamente aos mesmos tratamentos. Os investigadores descobriram que os cancros com níveis elevados de EXO1 mostravam uma maior resposta à cisplatina, um composto padrão de quimioterapia à base de platina. Responderam também fortemente ao olaparib, um medicamento direcionado conhecido como inibidor de PARP, que é normalmente reservado para cancros com mutação BRCA.
"Os mesmos medicamentos que são reservados para tratar tumores com mutação BRCA e que têm menos efeitos secundários poderiam potencialmente ser usados para tratar tumores com superexpressão de EXO1, que não têm mutações BRCA", disse Moldovan. "Expandiria a aplicabilidade desses medicamentos."
O impacto potencial desta descoberta é vasto. Ao examinar uma base de dados do National Cancer Institute chamada The Cancer Genome Atlas, os investigadores descobriram que a elevação da EXO1 é, na verdade, mais comum em tumores do que as mutações BRCA. Entre 20% e 30% dos cancros da mama e ovário mostram níveis elevados do gene. Está especificamente associada ao cancro da mama do tipo basal, conhecido como uma variante particularmente agressiva.
O fenómeno não se limita aos tecidos da mama e ovário. A expressão aumentada do gene foi também detetada em cancros da pele, testiculares e cervicais, bem como em malignidades que afetam o fígado, vesícula biliar e ductos biliares.
O grupo de investigação da Penn State está agora a planear iniciar estudos clínicos em humanos para pacientes com cancro cujos tumores mostram esta superexpressão específica da proteína. No futuro, a EXO1 elevada poderá servir como um marcador molecular, guiando os médicos para o regime de quimioterapia exato que funcionará melhor para um paciente individual.
"A EXO1 não prevê o risco de cancro, mas poderia potencialmente servir como um biomarcador para ajudar a prever quais os pacientes que são mais propensos a responder a certos tratamentos de quimioterapia, levando a terapias mais personalizadas", observou Moldovan.
Em última análise, a descoberta destaca uma grande mudança na forma como os cientistas veem a oncologia. Em vez de se focarem apenas na localização de um tumor no corpo, os investigadores estão cada vez mais a analisar os erros genéticos específicos que impulsionam a doença. "Não devemos tratar cancros com base no tecido de origem, mas sim com base no panorama das mutações genéticas presentes nos tumores", disse Moldovan. "Isso resultaria num tratamento de alta eficiência. Esse é o futuro do tratamento do cancro."